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鼻咽癌地域之謎獲破解

2019-06-27

鼻咽癌的發生有明顯的地域差別,歐洲和非洲大部分地區非常罕見,東南亞、中國華南地區發病率卻明顯較高。其中,中國廣東地區鼻咽癌發病率甚至是低發病率地區的 20 倍。因此,鼻咽癌也被稱為 “廣東癌”。

鼻咽癌在地理分布上的地域聚集性,引發了越來越多的猜想,其中就包括 EB 病毒與鼻咽癌的關系。已有研究證明,EB 病毒感染與鼻咽癌在內的諸多疾病相關。但 EB 病毒如何導致鼻咽癌發生,學界并無定論。

日前,中山大學腫瘤防治中心、中科院院士曾益新課題組與新加坡基因研究所劉建軍研究組、中科院動物研究所翟巍巍研究組合作,發現鼻咽癌的發生與存在于該區域的 EB 病毒高危亞型相關,BALF2_CCT 亞型或是導致鼻咽癌高發的 EB 病毒高危亞型。相關研究近日發表于《自然—遺傳學》雜志。

100% 存在于鼻咽癌患者中

EB 病毒主要通過口腔唾液等傳染,全世界九成以上的人類都感染過 EB 病毒。不過,在大部分免疫力正常的人群中,EB 病毒并不會引起臨床癥狀或疾病,EB 病毒攜帶者也無需展開針對性治療,做好定期體檢即可。

EB 病毒極少 “恃強凌弱”,嬰幼兒感染 EB 病毒的癥狀一般不明顯,并產生抗體;與之相對,青少年、成年人原發感染 EB 病毒卻伴有發熱、淋巴結、肝脾腫大等癥狀,恢復期長達數周甚至數月。

恢復期過后,人體已經恢復健康狀態,但 EB 病毒并未完全清除,病毒含量只是保持在較低水平,EB 病毒潛伏在人體 B 細胞中,人類成為 EB 病毒的終生攜帶者。但在部分鼻咽癌患者體內,EB 病毒會持續感染鼻咽上皮細胞,既往研究發現 EB 病毒的 DNA 幾乎 100% 存在于鼻咽癌的原發腫瘤與轉移的病灶內;另外,鼻咽癌病人血液中,EB 病毒 DNA 的濃度偏高,經過有效治療后,其指數也會下降,因此,血漿 EB 病毒 DNA 是臨床上一種比較常見的鼻咽癌腫瘤標記。

研究表明,EB 病毒在鼻咽上皮細胞的長期潛伏感染,是導致正常細胞發生永生化癌變的關鍵因素之一。

找到潛伏者

鼻咽癌為何集中在以廣東省為主的華南地區?研究人員猜想,華南地區可能存在與鼻咽癌相關 EB 病毒高危亞型。

早期 EB 病毒基因組變異和分型的研究發現,EB 病毒株分布的確具有地理特性,比如 Type2 亞型分布于非洲局部地區,Type1 亞型在全球廣泛分布。但受當時測序方法和樣本量限制,后續的幾個全基因組研究缺乏鼻咽癌高發區嚴謹的流行病學實驗,也未能鑒定或驗證出鼻咽癌的 EB 病毒高危亞型與低危亞型的關鍵序列。EB 病毒分型與鼻咽癌發病風險的相關性一直缺乏遺傳學證據。

中山大學腫瘤防治中心副研究員徐淼舉例解釋,比如 EB 病毒傳統分型中 LMP1-China1 亞株不僅感染 95% 以上的鼻咽癌病人,也感染 95% 以上的中國人群,因此 China1 亞株與鼻咽癌發病風險并無關系。這只是合理猜想,但并不能以此得出研究結果。

為了找到遺傳學證據,找出真正的潛伏者——EB 病毒高危亞型,研究人員系統收集了華南高發區和中國北方等低發區鼻咽癌和對照樣本,改進了 EB 病毒全基因組捕獲測序技術,開展了大樣本量的 EB 病毒基因組測序,完成了首例鼻咽癌和 EB 病毒全基因組關聯分析和驗證工作。最終,將鼻咽癌 EB 病毒高危亞型標志性位點鎖定于 3 個 BALF2 基因非同義變異位點,鑒定了鼻咽癌相關 EB 病毒高危亞型 BALF2_CCT。

隨后,在廣東鼻咽癌高發區展開的流行病學研究發現,廣東地區超過 80% 的鼻咽癌病例感染了高危亞型 BALF2_CCT,發病風險相比低危亞型 BALF2_ATC 增加約 11 倍。

與此同時,BALF2_CCT 亞型 EB 病毒在中國北方人群感染率低于 5%,該亞型在歐洲和非洲等地則更為罕見,鼻咽癌高危型 EB 病毒在各地區分布頻率和鼻咽癌發病率吻合。因此,研究人員認為新發現的 EB 病毒高危亞型 BALF2_CCT 揭示了鼻咽癌在廣東地區高發的主要原因。

研究人員結合已發表的歐洲、非洲等鼻咽癌罕見地區 EB 病毒序列,展開進化分析后發現,鼻咽癌高危型 EB 病毒起源于亞洲,隨后這種高危亞型在鼻咽癌高發的廣東地區發生了快速的擴散進化,并感染了約 40% 人群。

未來或出現防癌芯片、抗癌疫苗

談及臨床應用,研究人員認為,該研究對實現鼻咽癌早診早治和預防具有重要指導意義。

目前,早期鼻咽癌療效較好,5 年生存率高達 90% 以上。因此早診早治是實現鼻咽癌治愈的關鍵。很明顯,通過基因分型技術在人群中檢測是否攜帶 EB 病毒高危亞型,結合發病風險預測就能夠提前鎖定高風險人群。

不僅有鼻咽癌家族史的人群,攜帶 EB 病毒高危亞型的人群也可以定期進行鼻咽癌篩查,如血液中 EB 病毒抗體、鼻咽纖維鏡和頭頸 MRI 檢查,提高鼻咽癌早診率,從而治愈鼻咽癌,實現疾病的二級預防。

據了解,基于 EB 病毒高危亞型及曾益新研究組早前研究確立的 7 個與鼻咽癌發病密切相關的基因位點,研究人員開發的新一代鼻咽癌發病風險預測芯片已在中山大學腫瘤防治中心的分子診斷科和體檢中心作為院內臨床檢驗項目正式開展。

“除了風險預測芯片,未來還可能誕生一款抗鼻咽癌疫苗。” 徐淼表示,該研究對開發針對 EB 病毒高危亞型疫苗以及篩選鼻咽癌預防性疫苗免疫人群具有重要指導意義。

為了使鼻咽癌成為可預防的疾病,中山大學腫瘤防治中心正在集結遺傳學、分子醫學、流行病學和疫苗研究團隊力量,研發 EB 病毒疫苗。研究人員希望通過 EB 病毒疫苗阻斷高危亞型感染,減少高危亞型引起的鼻咽癌,降低發病率,實現鼻咽癌一級預防,阻擊 “廣東癌”。



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