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糖尿病治療的 “里程碑”

2019-06-27

I 型糖尿病是一種慢性自身免疫性疾病,在兒童和青少年中最為常見 。然而,該病難以根治,患者需長期注射胰島素治療 。不過也多虧胰島素,能讓患者過上相對正常的生活。

如今,繼胰島素之后,I 型糖尿病又一里程碑式的研究新鮮出爐 。 美國耶魯大學免疫生物學和醫學教授 Kevan Herold 帶領團隊,使用 CD3 抗體 teplizumab,通過兩周免疫治療,可將 I 型糖尿病發病時間至少推遲兩年 。這一研究發表在《新英格蘭醫學雜志》上。

將攻擊扼殺在萌芽中

想要抑制 I 型糖尿病,還得從它的發病機制說起 。

I 型糖尿病是由于免疫系統錯誤地把胰島當成細菌和病毒持續攻擊,導致患者胰島功能迅速衰竭引發的免疫性疾病。 發病時,患者的免疫系統會持續破壞產生胰島素的β細胞 。當疾病被診斷出時,大部分β細胞已經消失。

然而,科學家發現,其實 I 型糖尿病早在被臨床確診多年之前就已開始。在疾病尚未診斷前,免疫系統的 “哨兵”T 細胞主導著對胰腺的輕微攻擊。但在這期間,胰腺中的β細胞基本上仍完好無損,這就為提前干預挽回其損失提供了一線生機。

基于此發現,加州大學舊金山分校免疫學家 Jeffrey Bluestone 教授展開了深入研究。早年間,他曾設計過一款抗體,用于關閉激活的 T 細胞。該抗體通過靶向細胞表面名為 CD3 的分子起作用。通過抑制活化的 T 細胞,該抗體能夠阻止自身免疫性攻擊 。

不過,令這位學者更加感興趣的是,如果 CD3 抗體能夠對抗 T 細胞對胰腺的攻擊,是否意味著可以抑制 I 型糖尿病發病呢?

為此,Bluestone 與 Herold 合作展開了動物測試。他們在糖尿病小鼠模型患病前將 CD3 抗體注射到動物體內,觀察其反應。

“結果表明,這種處理使很多小鼠免于糖尿病。而且 在后期優化過程中,我們發現 CD3 抗體似乎在 T 細胞躍躍欲試正準備攻擊胰腺的動物,以及處于糖尿病邊緣或剛剛患糖尿病的動物中療效最好 。”Bluestone 說。

得到滿意的結果后,Herold 和 Bluestone 決心將實驗對象轉向人體。

新抗體延緩糖尿病進展

該研究由一個名為 TrialNet 的糖尿病臨床試驗網絡支持,以測試 Bluestone 設計的 CD3 抗體 teplizumab 的療效。

實驗共招募 76 名參與者,55 名均為未滿 18 歲的未成年人。其中最小的參與者 8 歲,最大的參與者 40 多歲。他們血液中都可檢測到兩種或更多的與糖尿病有關的自身抗體,是 I 型糖尿病的高危人群。

這些參與者被隨機分配為治療組和安慰劑組。其中 44 人接受單一的 14 天療程的 teplizumab 治療,藥物劑量在最初 5 天逐漸提高,每日翻倍,直到第 5 天達到每平米體表面積 862μg,并持續到第 14 天。而另外 32 人則注射安慰劑。隨后實驗人員對所有參與者進行了中位 745 天的隨訪。

實驗結果非常喜人 。統計發現, 治療組 和安慰劑組 差異顯著。Teplizumab 組診斷為 I 型糖尿病的中位時間為 48.4 個月(約 4 年),而安慰劑組為 24.4 個月(約 2 年)。Teplizumab 組共有 19 人在隨訪期間被診斷為 I 型糖尿病,而安慰劑組有 23 人。

尤其在隨訪的第一年間,安慰劑組有 14 人被診斷為 I 型糖尿病,而 teplizumab 組僅有 3 人。

這些數據表明,在高危人群中,teplizumab 延緩了臨床 I 型糖尿病的進展達兩年之久。更可喜的是,teplizumab 的副作用并不像人們擔心的那樣嚴重——最常見的如淋巴細胞減少,大多都可在 45 天時恢復。

多管齊下有望緩解并發癥

Herold 表示,這些結果對于有患 I 型糖尿病風險的個人和患者家屬具有臨床意義。

“延遲臨床 I 型糖尿病的發病可能意味著疾病負擔也會隨之推遲,這樣患者能夠更好地管理疾病,例如控制在嬰兒期、小學、高中甚至大學之后。有了 teplizumab,我們可以干預并從根本上改變這些高危受試者的疾病進展。此外,我們期待在隨訪期間了解更多患者信息,以評估那些延遲診斷疾病的患者的長期結果。”Herold 說。

“此項研究等于科學家開發出一種預防 I 型糖尿病的疫苗。” 中國中醫科學院廣安門醫院主任醫師倪青從事內分泌代謝病臨床及基礎研究工作多年,他告訴《中國科學報》,對于 I 型糖尿病多發的國家,疫苗的使用可能使 I 型糖尿病患病率降低,從而降低發病率、推遲發病時間,有利于延緩并發癥、延年益壽,對促進人類健康意義重大。

“在冰島等北歐國家,I 型糖尿病患者約占 90%,該研究成果在歐美等國更具有實踐意義。我國是一個人口大國,I 型糖尿病現患人數也在 600 萬以上,該研究對我國 I 型糖尿病的預防和治療同樣具有重要的參考意義。” 他說。

不過倪青指出,像 I 型糖尿病這種與免疫調節有關疾病的發病具有種族、遺傳基因等多方面差異性,所以該成果未必能在全世界推廣應用 。

據倪青介紹,I 型糖尿病的發病與生活環境如內分泌干擾物、人體先天稟賦即免疫系統紊亂引起的炎性或病毒感染等相關。針對很多年輕患者,如兒童、青少年等,患病后采用中醫治療也可緩解或逆轉病情。

倪青表示:“對于胰島功能較差,需靠注射胰島素控制血糖的患者,配合中醫藥綜合治療可以降低并發癥的發病率,減少胰島素用量,降低低血糖發生率,穩定血糖譜。”




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